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-腫瘤壞死因子a
發(fā)布時間： 2024-03-04 點(diǎn)擊次數(shù)： 1220次腫瘤壞死因子α（TNF-α）是一種連接炎癥和免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵細(xì)胞因子，分子量為17 kDa或26 kDa。TNF可由生物體內(nèi)的多種細(xì)胞產(chǎn)生，包括活化的巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞。其中，主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的TNF被命名為TNF-α[1]，具有細(xì)胞增殖、代謝激活、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞死亡等多種生物學(xué)功能。
TNF-α的分泌與活化：
TNF-α以兩種形式存在：跨膜TNF-α（tm TNF-α）和可溶性TNF-α（s TNF-α）。tm TNF-α以II型跨膜肽的形式在活化的巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等表面表達(dá)，該肽由233個氨基酸（26 kDa）組成，然后經(jīng)TNF-α轉(zhuǎn)化酶處理并轉(zhuǎn)化為s TNF-α，該肽包含157個氨基酸（17 kDa）[2]。兩種形式的TNF-α都可以通過形成三聚體被激活，然而，不同形式的TNF-α?xí)a(chǎn)生不同甚至相反的生物學(xué)結(jié)果。
圖2. TNF-α的受體信號傳導(dǎo)
TNF-α的信號通路
TNF-α通過與其受體TNFR1（CD120a，p55）和TNFR2（CD120b，p75）結(jié)合發(fā)揮作用。TNFR1在幾乎所有類型的細(xì)胞上都表達(dá)，并且可以被s TNF-α和tm TNF-α激活。TNFR2主要在免疫細(xì)胞上表達(dá)，其主要配體是tm TNF-α。s TNF-α和tm TNF-α分別優(yōu)先觸發(fā)TNFR1和TNFR2。這兩種受體具有相似的富含半胱氨酸的細(xì)胞外亞結(jié)構(gòu)。然而，它們的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域沒有同源性，并且它們激活不同的下游信號通路。
TNFR1作為死亡受體，其細(xì)胞質(zhì)部分包括死亡結(jié)構(gòu)域，與TNF-α激活的組織損傷相關(guān)的炎癥和程序性細(xì)胞死亡主要由TNFR1介導(dǎo)。TNFR2不包含死亡結(jié)構(gòu)域，幾項(xiàng)研究表明，TNFR2可以極大地促進(jìn)細(xì)胞的活化、遷移和增殖，并介導(dǎo)促進(jìn)組織修復(fù)和血管生成的信號通路[3]。
TNF-α的臨床應(yīng)用
1.TNF-α與痛風(fēng)
痛風(fēng)急性發(fā)作過程中有多種炎性細(xì)胞、炎性因子參與，其中IL-1在炎癥的激活和維持中發(fā)揮了核心作用，是IL-1家族中行使生物學(xué)功能的主要炎性因子。在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制中，TNF-α可引發(fā)中性粒細(xì)胞（PMN）響應(yīng)單鈉尿酸鹽（MSU）刺激并分泌活性caspase-1，進(jìn)而促進(jìn)IL-1的裂解、活化，引起血管擴(kuò)張并導(dǎo)致單核細(xì)胞和吞噬細(xì)胞的募集，從而參與炎癥進(jìn)程。內(nèi)源性TNF-α還可增強(qiáng)IL-6的介導(dǎo)，延長核因子κB（NF-κB）抑制蛋白z（IκBz）共激活因子的合成，并維持IL-6調(diào)節(jié)區(qū)的增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β（C/EBPβ）募集和組蛋白乙?；?，從而促進(jìn)活化的人PMN表達(dá)IL-6[4]。
痛風(fēng)或痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制的特點(diǎn)在于多種炎性細(xì)胞或因子的共同參與，TNF-α作為一種重要的免疫調(diào)節(jié)和前炎性因子，通過參與IL-1活化、增強(qiáng)IL-6介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)、激活NF-κB炎癥信號通路、與PMN相互作用等眾多環(huán)節(jié)，誘發(fā)或加重痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（GA）的病理過程，并參與GA慢性期骨質(zhì)破壞的發(fā)生[4]。
2.TNF-α與肌少癥
肌肉減少癥（簡稱肌少癥）是指與增齡相關(guān)的進(jìn)行性、全身肌量減少和/或肌強(qiáng)度下降或肌肉生理功能減退為特征的綜合征。福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院謝良地教授團(tuán)隊(duì)構(gòu)建成功自然衰老肌少癥小鼠模型之后發(fā)現(xiàn)，患有肌少癥的老年小鼠表現(xiàn)出慢性低度炎癥，血清TNF-α水平高的特點(diǎn)。該研究在細(xì)胞水平上深入探索了TNF-α調(diào)控骨骼肌細(xì)胞焦亡及介導(dǎo)骨骼肌細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡與焦亡間相互轉(zhuǎn)換的分子機(jī)制，為深入認(rèn)識肌少癥的發(fā)病機(jī)制及其治療提供了新思路[5]。
圖4. 通過TNF復(fù)合物IIb調(diào)節(jié)焦下垂建立TNF-α誘導(dǎo)的少肌癥模型
3.TNF-a與腫瘤免疫疾病
糖酵解的代謝重match編程match是惡性腫match瘤的一個標(biāo)志，免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）等免疫治療無效是癌癥治療中的一個主要問題。Cell Metabolism上相關(guān)研究論文中，為了更好了解腫瘤在CTL（細(xì)胞毒性T細(xì)胞）介導(dǎo)殺傷中的內(nèi)在抗性機(jī)制，對癌細(xì)胞系中進(jìn)行了全基因組CRISPR篩選，以測試它們與CTL共培養(yǎng)時的擾動效應(yīng)抗性。作者發(fā)現(xiàn)缺乏兩種重要的糖酵解酶，Glut1（葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1）和Gpi1（葡萄糖-6-磷酸異構(gòu)酶1），導(dǎo)致CTL對腫瘤細(xì)胞的殺傷增強(qiáng)。從機(jī)制上講，Glut1失活導(dǎo)致代謝重新布線向氧化磷酸化，從而產(chǎn)生過量的活性氧（ROS）。積累的ROS以Caspase-8和FADD依賴的方式增強(qiáng)TNF-a介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞死亡。Glut1基因和藥理學(xué)失活使腫瘤對抗腫瘤免疫增敏，并通過TNF-a途徑與抗PD-1治療協(xié)同作用。腫瘤內(nèi)部糖酵解和TNF誘導(dǎo)的殺傷之間的機(jī)制相互作用為增強(qiáng)抗腫瘤免疫提供了新的治療策略【6】
圖5. 腫瘤有氧糖酵解通過調(diào)節(jié)TNF-α對T細(xì)胞介導(dǎo)的旁觀者殺傷來實(shí)現(xiàn)免疫逃避
5、TNF-a抑制劑
TNF-α的異常產(chǎn)生與多種慢性免疫炎癥性疾病有關(guān)，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、炎癥性腸?。↖BD）、銀屑?。≒S）、銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）及自身免疫性葡萄膜炎，因此后期TNF-α抑制劑首先應(yīng)用于這幾種疾病[7]。已進(jìn)入臨床使用的TNFα抑制劑包括英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、依那西普、戈里木單抗和賽妥珠單抗五種進(jìn)口品種藥物，以及益賽普、強(qiáng)克、安伯諾、安健寧四種國產(chǎn)品種藥物。
其作用機(jī)制分為倆類：
中和TNF-a,阻斷TNFR介導(dǎo)的效應(yīng)；
主要由單克隆抗體類TNF-a抑制劑結(jié)合攜帶tmTNF-a的細(xì)胞，誘導(dǎo)反向信號傳導(dǎo)和細(xì)胞毒作用。
抗TNF-α治療作為傳統(tǒng)合成藥物治療失敗后使用的第一個生物靶向藥物，為治療慢性炎癥性疾病奠定了基礎(chǔ)，也給其他靶向治療藥物的發(fā)展提供了很好的經(jīng)驗(yàn)。目前抗TNF-α藥物的使用還存在著許多未被滿足的需求，比如提示藥物有效的生物標(biāo)記物、生物類似藥的療效和副作用等。
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